Metal Gear Solid 4: Guns of the Patriots avslutar Hideo Kojimas berättelse om Metal Gear Solid, och utspelas i en krigshärjad framtid där stora konglomerat kämpar om makten med hjälp av arméer bestående av handplockade legosoldater.
Den här ödelagda världen skildras genom en nu mycket äldre Solid Snake som måste infiltrera viktiga platser runt om i världen, bl.a. områden i Mellanöstern och Sydamerika.
Det storslagna slutet på Snakes berättelse innehåller bl.a. banbrytande stridselement, ett fintrimmat kontrollsystem med oöverträffad närhet till den åldrande hjälten samt en handling som knyter samman och avslutar handlingen.
I sitt världsresande slutuppdrag måste Snake resa världen över i jakt på sin ärkefiende Liquid Ocelot. Solid Snake är beväpnad med nya prylar och färdigheter, och måste vända krigets vindar till sin fördel och utnyttja kaoset på slagfältet till att infiltrera fiendens områden.